Efficacité et sécurité du mitapivat chez les adultes atteints de thalassémie α dépendante des transfusions ou de thalassémie β (ENERGIZE-T) : essai randomisé, en double aveugle, multicentrique, contrôlé par placebo, de phase 3.

Contexte : L'absence de traitements modificateurs de la maladie pour les patients atteints de thalassémie α et de traitements modificateurs de la maladie oraux pour les patients atteints de thalassémie β représente un besoin non comblé important. L'efficacité et la sécurité du mitapivat, un activateur allostérique oral de la pyruvate kinase, ont été évaluées chez les adultes atteints de thalassémie dépendante des transfusions.

Méthodologie : L'essai ENERGIZE-T est un essai global, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, de phase 3, mené dans 19 pays en Amérique du Nord, en Europe, en Asie-Pacifique, en Amérique du Sud et au Moyen-Orient. Les patients âgés de 18 ans ou plus atteints de thalassémie α ou β dépendante des transfusions ont été randomisés (ratio 2:1) à l'aide d'un système technologique interactif central, stratifiés selon la région géographique et le génotype de thalassémie, pour recevoir 100 mg de mitapivat ou un placebo par voie orale deux fois par jour pendant 48 semaines.

Résultats : L'efficacité a été analysée dans l'ensemble complet des analyses, comprenant tous les patients randomisés. L'endpoint principal était la réponse à la réduction des transfusions (TRR), définie comme une réduction d'au moins 50 % des unités de globules rouges transfusés, avec une réduction d'au moins deux unités sur toute période consécutive de 12 semaines jusqu'à la semaine 48 par rapport à la valeur de base. Dans l'ensemble complet des analyses, 52 (30 %) sur 171 patients du groupe mitapivat ont obtenu une TRR, contre 11 (13 %) sur 87 patients du groupe placebo (différence ajustée de 18 points de pourcentage [IC 95 % 8-27] ; p = 0,0003). L'analyse de la sécurité comprenait 172 patients du groupe mitapivat (y compris un patient randomisé dans le groupe placebo qui a reçu une dose de mitapivat par erreur) et 85 patients du groupe placebo. Les événements indésirables ont été rapportés chez 155 (90 %) patients traités avec mitapivat et 71 (84 %) traités avec placebo ; les événements les plus fréquents avec mitapivat étaient les céphalées, les infections respiratoires supérieures, l'insomnie initiale, la diarrhée et la fatigue. Les événements indésirables graves ont été rapportés chez 19 (11 %) patients traités avec mitapivat et 13 (15 %) traités avec placebo. Dix (6 %) patients qui ont reçu mitapivat et un (1 %) qui a reçu placebo ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. Aucun décès n'a été rapporté.

Impact clinique : Le mitapivat a significativement réduit la charge des transfusions et a été généralement bien toléré, montrant un profil bénéfice-risque favorable. Ces résultats soutiennent le mitapivat comme première thérapie modificatrice de la maladie orale pour les adultes atteints de thalassémie α ou β dépendante des transfusions, offrant une nouvelle option thérapeutique pour réduire la charge des transfusions chez cette population de patients.