Orforglipron comparé à la dapagliflozine chez les adultes atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique insuffisant malgré la méformine (ACHIEVE-2) : essai multicentrique, randomisé, de non-infériorité, en aveugle partiel, de phase 3.

Contexte : Le diabète de type 2 est une maladie métabolique complexe souvent nécessitant une thérapie combinée pour un contrôle glycémique optimal. Cette étude évalue l'efficacité et la sécurité de l'orforglipron, un agoniste non peptidique du récepteur GLP-1, par rapport à la dapagliflozine, un inhibiteur de la SGLT2, chez des participants atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique insuffisant malgré la méformine.

Méthodologie : Cet essai de phase 3, multicentrique, en aveugle partiel (blinding des doses d'orforglipron), randomisé, a été mené dans 73 centres répartis sur six pays. Il a inclus des adultes atteints de diabète de type 2 traités par la méformine (≥1500 mg/jour), avec une HbA1c entre 7,0 % et 10,5 % (53-91 mmol/mol), un poids corporel stable (±5 %) et un IMC ≥ 23,0 kg/m². Les participants ont été randomisés dans un ratio 1:1:1:1 pour recevoir une dose orale quotidienne d'orforglipron (3 mg, 12 mg ou 36 mg) ou de dapagliflozine 10 mg. L'endpoint principal était la variation de l'HbA1c à la semaine 40, avec une marge de non-infériorité de 0,3 % pour l'orforglipron par rapport à la dapagliflozine. L'analyse reposait sur l'estimand du régime thérapeutique (données indépendantes de l'arrêt ou de la mise en œuvre d'autres agents hypoglycémiants). La sécurité a été évaluée chez tous les participants randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament.

Résultats : Entre le 10 janvier 2024 et le 26 septembre 2025, 1404 adultes ont été évalués et 962 participants ont été randomisés : orforglipron 3 mg (n=240), 12 mg (n=241), 36 mg (n=241) ou dapagliflozine 10 mg (n=240). La population de base comprenait 474 (49 %) femmes, avec une moyenne d'âge de 56,1 ans (ÉT 11,5), une HbA1c moyenne de 8,14 % (1,04), une durée moyenne du diabète de 8,0 ans (6,7) et un IMC moyen de 32,6 kg/m² (6,6). À la semaine 40, pour l'estimand du régime thérapeutique, toutes les doses d'orforglipron étaient non-inferieures à la dapagliflozine pour réduire l'HbA1c. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -1,23 % (ÉT 0,08) avec orforglipron 3 mg, -1,50 % (0,08) avec 12 mg, -1,56 % (0,09) avec 36 mg, contre -0,81 % (0,07) avec la dapagliflozine. Les différences estimées de traitement étaient de -0,42 % (IC à 95 % : -0,62 à -0,23), -0,70 % (IC à 95 % : -0,90 à -0,49), -0,75 % (IC à 95 % : -0,96 à -0,55) (p < 0,0001 pour toutes les doses). Les événements indésirables : orforglipron a présenté des événements gastro-intestinaux plus fréquents (47 % pour 3 mg, 46 % pour 12 mg, 54 % pour 36 mg) par rapport à 12 % pour la dapagliflozine. Les taux de déclenchement : 15 % pour 3 mg, 18 % pour 12 mg, 20 % pour 36 mg d'orforglipron, contre 6 % pour la dapagliflozine. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été signalé.

Impact clinique : L'orforglipron a montré un contrôle glycémique supérieur à la dapagliflozine, avec un profil de tolérance similaire à celui des agonistes GLP-1, notamment des taux plus élevés de déclenchement en raison d'événements indésirables, ce qui le positionne comme une option thérapeutique orale potentielle efficace.