Taladegib pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (ENV-IPF-101) : un essai de phase 2a multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo

La voie de signalisation hedgehog (Hh) favorise la fibrose dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), une maladie pulmonaire interstitielle avec un taux de mortalité élevé. Il n'existe actuellement aucun traitement curatif pour la FPI, et les antifibrotiques disponibles ne font que ralentir le taux de déclin de la fonction pulmonaire dans la FPI. Cette étude visait à évaluer la sécurité et l'efficacité du taladegib (ENV-101), un inhibiteur de la voie Hh, dans la FPI dans un essai clinique de phase 2a, de preuve de concept.

ENV-IPF-101 était un essai de phase 2a randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené dans 16 sites cliniques en Australie, au Canada, en Malaisie, au Mexique et en Corée du Sud pour les patients atteints de FPI âgés de plus de 40 ans et qui n'étaient pas traités avec un traitement concomitant de la FPI. Les patients ont été assignés au hasard à taladegib 200 mg ou à un placebo équivalent une fois par jour, par voie orale pendant 12 semaines, avec un suivi de 6 semaines. Les principaux critères d'évaluation étaient la sécurité dans la population en intention de traiter et la variation par rapport à la valeur de référence de la capacité vitale forcée (CVF) dans la population évaluable pour l'efficacité. Les critères d'évaluation exploratoires étaient les mesures de la fibrose sur la tomodensitométrie à haute résolution (TDM-HR) dans la population évaluable pour l'efficacité.

Entre le 12 août 2021 et le 28 juillet 2023, 41 patients ont été assignés au hasard au groupe taladegib (n=21 ; trois [14 %] femmes et 18 [86 %] hommes) ou au groupe placebo (n=20 ; quatre [20 %] femmes et 16 [80 %] hommes). Tous les événements indésirables apparus au cours du traitement et possiblement ou probablement liés au médicament à l'étude étaient de grade 1 ou 2, tous sauf un étaient d'intensité légère ou modérée, et aucun n'était un événement indésirable grave. Les événements indésirables apparus au cours du traitement les plus fréquents dans le groupe taladegib étaient la dysgueusie (12 [57 %] sur 21), les spasmes musculaires (12 [57 %] sur 21) et l'alopécie (11 [52 %] sur 21) ; aucun de ces événements n'a été signalé dans le groupe placebo, pour lequel les événements indésirables les plus fréquents signalés étaient la diarrhée (quatre [20 %] sur 20), les maux de tête (trois [15 %] sur 20) et les étourdissements (un [5 %] sur 20). Les patients traités avec le taladegib ont présenté une amélioration par rapport à la valeur de référence de la CVF et dans plusieurs mesures de la maladie basées sur la TDM-HR. Les différences entre les groupes dans la variation par rapport à la valeur de référence à la semaine 12 étaient en faveur du taladegib pour les mesures d'efficacité du pourcentage de CVF prédite (3,95 % [IC à 95 % 0,31-7,60] ; p=0,035 ; variation moyenne par rapport à la valeur de référence de 1,9 % dans le groupe taladegib contre -1,3 % pour le placebo), de la capacité pulmonaire totale par TDM-HR (257,0 mL [IC à 95 % 86,8-427,2] ; p=0,0040 ; variation moyenne par rapport à la valeur de référence de 206,67 mL dans le groupe taladegib contre -55,58 mL dans le groupe placebo) et du pourcentage de maladie pulmonaire interstitielle quantitative (p=0,047 ; variation moyenne par rapport à la valeur de référence de -9,4 % dans le groupe taladegib contre 1,1 % dans le groupe placebo). Aucun décès n'est survenu pendant l'essai.

Le profil de sécurité acceptable et les analyses d'efficacité du taladegib soutiennent des recherches plus approfondies dans un essai de phase 2b chez des patients atteints de FPI (WHISTLE-PF).